Da li vakcine protiv COVID-19 mogu izazvati hepatitis ili autoimuni hepatitis (AIH)? Nekoliko studija je opisalo pojedinačne i vrlo rijetke slučajeve hepatitisa nakon vakcinacije što je zabrinulo javnost, naročito u kontekstu pojave hepatitisa kod djece u nekim evropskim zemljama i Sjedinjenim državama.

Šta je hepatitis?

Hepatitis je termin koji označava upalu jetre, i najčešće ga uzrokuju različiti virusi hepatitisa (Hep A, B, C, D, E). Međutim, bolest može biti uzrokovana i drugim faktorima – određenim lijekovima, hroničnim alkoholizmom, autoimunom bolešću ili nekim drugim virusima. Bolest može, ali ne mora uvijek biti praćena simptomom žutice – žućkaste nijanse kože, sluzokože i beonjače oka, ali je vrlo često praćana umorom, slabljenjem apetita i bolovima u predjelu stomaka. Simptomi hepatitisa uključuju i groznicu, mučninu, povraćanje, tamnu mokraću, svijetlu stolicu, bolove u zglobovima.

Slučajevi hepatitisa kod djece 2022.

Prvo treba razjasniti da je odbačeno da su slučajevi hepatitisa iz 2022. kod djece u Evropi i SAD uzrokovani vakcinom – naime, potvrđeno je kako djeca s ovim simptomima nisu primala COVID-19 vakcine. Slučajevi hepatitisa kod djece u Evropi i SAD nisu povezani s vakcinama jer ova djeca nisu primila vakcine protiv COVID-19. Slučajevi su zabilježeni u dobi od 1 mjeseca do 16 godina, a oko 10% ovih slučajeva bili su toliko teški da su djeca trebala transplantaciju jetre. Zabilježen je najmanje jedan smrtni slučaj. Većina slučajeva se dogodila u Ujedinjenom Kraljevstvu (114 od 169 reportiranih do 23. aprila 2022).

„Nema dokaza o povezanosti s vakcinom protiv koronavirusa (COVID-19). Većina slučajeva su djeca mlađa od 5 godina i premladi su da bi primili vakcinu“, navodi Agencija za sigurnost u zdravstvu Ujedinjenog Kraljevstva (UKHSA).

„Faktore kao što su povećana osjetljivost male djece nakon niže razine cirkulacije adenovirusa tokom pandemije COVID-19, potencijalna pojava novog adenovirusa, kao i koinfekcija SARS-CoV-2, potrebno je dodatno istražiti. Hipoteze povezane s nuspojavama vakcina protiv COVID-19 trenutno nisu podržane jer velika većina pogođene djece nije primila vakcine protiv COVID-19“, kažu iz WHO.

Kod djece sa ovim simptomima pronađen je i adenovirus Ad41 koji normalno ne izaziva ovakva stanja, iako uzrokuje upalu želuca ili crijeva, poznatu kao akutni gastroenteritis. Infekcija je praćena proljevom i povraćanjem. Sumnja se i da je koinfekcija sa SARS-CoV-2 i adenovirusom mogla dovesti do ovakvih simptoma.

Dakle, hepatitis kod djece u ovim spomenutim slučajevima nije izazvan vakcinom. Nemoguće je čak i da je adenovirus iz vakcina za odrasle nekim osipanjem to mogao izazvati, jer vakcine protiv COVID-19 bazirane na adenovirusnim vektorima ne sadrže adenovirus 41. Čak i oni adenovirusi koje sadrže se ne mogu replicirati, tehnički su „mrtvi“.

Više o ovoj temi možete pročitati na Slučajevi hepatitisa kod djece u Evropi i SAD: adenovirus? Koje informacije imamo?

Ali šta je sa slučajevima hepatitisa kod odraslih osoba nakon COVID-19 vakcinacije?

U radu objavljenom u Journal of Hepatology(1) u aprilu 2022. njemački naučnici su identificirali imunološku korelaciju između mRNA vakcine i hepatitisa te povećanje tzv. citotoksičnih  T CD8 ćelija – limfocita u jetri. Da li je ovo znak za uzbunu?

Ne. Rad je studija slučaja (case-study) i prijava slučaja hepatitisa kod 52-godišnjeg pacijenta. Istraživači nude hipotezu da se radi o hepatitisu induciranom vakcinom, na osnovu toga što su u jetri nađeni limfociti specifični za spike protein virusa SAS-CoV-2 čiju genetičku šifru sadrži BNT162b2 vakcina (Pfizer). U radu autori zaključuju:

„Ukratko, vakcina BNTb163b2 bi mogla (u originalu – may) potaknuti imunološki posredovani hepatitis putem mehanizama povezanih sa vakcinom izazvanom staničnom imunošću. Ovaj slučaj ilustrira indukciju neobičnog autoimunog hepatitisa s dominantnim CD8 T stanicama nakon vakcinacije mRNA BNT162b2, uz obogaćivanje CD8 T stanica specifičnih za SARS-Cov2 koje su inducirane vakcinom. Kod bolesnika s hepatitisom koji se manifestira nakon prve doze vakcine, dodatne doze bi mogle potaknuti značajnu autoimunost jetre i zahtijevati dugotrajnu imunosupresiju“.

Sve ovo je autorima indikacija da bi se autoimuni hepatitis mogao dogoditi, ali možda nije i ne znaju kolika je učestalost takve vrste reakcije. Sve u svemu, ovo je nešto što treba istraživati, ali nije dovoljno da ugrozi sigurnosti profil vakcina. Ne zaboravimo – studije slučaja u medicini ne predstavljaju visok nivo dokaza i potrebno je imati više podataka te praćenja u opservacionim, kohortnim studijama.

Mnogi se pitaju i gdje ide mRNA, odnosno lipidne nanočestice s molekulala informacione RNK nakon davanja u mišić? Dobar dio toga ostaje na mjestu davanja vakcine (dakle u mišiću), ali ponešto dolazi i do drugih tkiva. Prema EMA-inoj Assesment report (2) za Comirnaty Pfizer vakcinu, „LNP+modRNA izvan mjesta injekcije bila je najveća u jetri (do 21,5%), a bila je znatno manja u slezeni (≤1,1%), nadbubrežnim žlijezdama (≤0,1%) i jajnicima (≤0,1%). Srednje koncentracije i raspodjela u tkivima bili su uglavnom slični među spolovima. U studijama toksičnosti ponovljenih doza nisu pronađeni dokazi makroskopskih ili mikroskopskih nalaza povezanih s vakcinom u jajnicima (Studija 38166 i Studija 20GR142), a u DART studiji nisu identificirani efekti na plodnost.“ Međutim, s obzirom na ionako malu dozu aktivne tvari (30 mikrograma) u ovoj vakcini, količine koje dođu do jetre su jako male. Kod spominjanja biodistrubucije treba spomenuti i to da se Pfizer oslanjao na nalaze japanske studije u kojoj su korištene visoke doze što je normalno za takve studije, ali neprimjenjivo na čovjeka te su negdje 18-35x više od ljudske doze. Nadalje, nisu koristili mRNA koja kodira za spike protein već za luciferazu, a nije loše naglasiti kako je veći uptake u jetri sasvim normalan s obziron da se tamo usmjerava glavnina protoka i vrši eliminacija, odnosno deoksikacija pa tako se već nakon 48h aktivnost luciferaze spušta na pozadinsku razinu i to brže nego razine u mišiću noge gdje su laboratorijski pacovi dobili injekciju.

Kod razumijevanja šta se događa u slučajeva hepatitisa nakon imunizacije vakcinama protiv COVID-19 treba uzeti u obzir i incidencu ovih slučajeva godišnje, bez obzira na vakcinaciju, odnosno, kolika je bila incidenca autoimunog hepatitisa (AIH) i prije kampanja vakcinacije.

Ovdje je od velike pomoći komentar koji je napisao dr. Fernando Bril u avgustu 2021. u Journal of Hepatology pod naslovom „Autoimmune hepatitis developing after coronavirus disease 2019 (COVID-19) vaccine: One or even several swallows do not make a summer“(3). On navodi sljedeće:

Uzimajući u obzir godišnju incidenciju od 1 slučaja na 100.000 stanovnika, kao što je prethodno prijavljeno, i uz pretpostavku ravnomjerne raspodjele tokom 12 mjeseci, možemo procijeniti 1 mjesečni slučaj na 1.200.000 stanovnika. Na temelju podataka CDC-a, tokom prvog mjeseca američkog programa vakcinacije protiv COVID-19, otprilike 13.000.000 ljudi primilo je najmanje 1 dozu vakcine (dostupno na https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#vaccinations). Na temelju incidencije AIH-a, možemo grubo procijeniti da bi ~10 ljudi iz ove vakcinisane skupine razvilo AIH unutar mjesec dana od primitka vakcine. Stoga ne bi trebalo biti iznenađujuće da ćemo svi i dalje viđati te slučajeve dok nastavljamo s našim naporima za vakcinaciju. Epidemiološke studije koje procjenjuju promjene u učestalosti AIH-a mogle bi baciti svjetlo na ovu nesigurnost. Samo ako primijetimo pravi porast incidencije AIH-a nakon cijepljenja protiv COVID-19, možemo opravdati potencijalnu vezu.“

Na kraju, Brill zaključuje: „Moramo ostati na oprezu i ostati otvoreni za ideju da infekcija SARS-CoV-2 i vakcine protiv COVID-19  mogu izazvati autoimune procese, uključujući AIH. Međutim, nemamo čvrste dokaze o uzročno-posljedičnoj vezi. Čak i ako je postojao odnos, to je vjerovatno rezultat unakrsne reaktivnosti na virusni spike protein i vjerovatno će biti mnogo gori nakon infekcije COVID-19 nego od vakcinacije“.

Infekcija kovidom i dugi kovid, kao jedan od simptoma imaju i povišenje enzima jetra i ustanovljeno je da bolest može oštetiti funkciju jetre. Ovo je značajno češće i značajno ozbiljnije nego u potencijalnim slučajevima nakon vakcinacije.

Rad iz februara 2022. objavljen također u Journal of Hepatology pod naslovom „Unexplained liver test elevations after SARS-CoV-2 vaccination“ (4) pratio je kohortu od oko 3.5 miliona pacijenata od decembra 2020. do oktobra 2021. koji su primili vakcinu protiv kovida i nisu imali prethodnih bolesti jetre (tj. povišenih parametara jetrenih enzima). Među 470.274 osobe u skupini izloženoj kovid vakcinama, 177 osoba (0,038%) zadovoljilo je kriterije ozljede jetre nakon vakcinacije protiv SARS-CoV-2. 60%  su bile žene, 90% bijelci, a prosječna dob pri prvoj dozi bila je 70 godina. Za usporedbu, naučnici su identificirali kontrolnu skupinu koja uključuje pacijente koji su primili vakcinu protiv gripe 2019. u Indiana University Health i Eskenazi Health (130.067 pacijenata) bez postojeće bolesti jetre (21.784 pacijenta). Dakle poredili su ljude koji su primili kovid vakcine i one koji su primili vakcine protiv gripe prije pandemije COVID-19.

U zaključku rada piše: „Neobjašnjive abnormalnosti testova jetre uočene su kod 0.038% osoba nakon vakcinacije protiv SARS-CoV-2 – što je manja učestalost nego nakon vakcinacije protiv gripe. Ova studija dodaje sve veći broj dokaza koji pokazuju sigurnost vakcina protiv SARS-CoV-2 u odnosu na druga vakcine koja su standardna skrb.“

Hepatitis nakon vakcinacije: korelacija ne mora značiti i kauzalnost

Ponovimo: ako se događaj B dogodi nakon događaja A, to ne mora značiti da je uzrokovan događajem A. Ne mora značiti da je sve što se dogodi nakon vakcinacije uzrokovano vakcinom. Više o tome pročitajte ovdje. Korelacija (događanje nečega nakon događaja A) ne mora značiti kauzalnost (uzročno-posljedičnu vezu).

U radu iz septembra 2021. objavljenom u Journal of Autoimmunity pod naslovom „Autoimmune hepatitis triggered by SARS-CoV-2 vaccination“ (5), švicarski istraživači navode slučaj 76-godišnje žena koja ima komorbiditet Hašimoto tiroiditisa, i koja je imala COVID-19, a kod koje je zabilježen autoimuni hepatitis nakon vakcinacije Modernom.

Iako se ovaj rad navodi kao argument protiv vakcina, treba skrenuti pažnju kako je ovo još jedna studija slučaja, dakle na jednoj osobi, i kako i sami autori u radu kažu kako nisu utvrdili kauzalnu, tj. uzročno-posljedičnu vezu nego samo vremensku korelaciju te da korelaciju treba dublje istražiti.

Slično je i sa pismom uredništvu Journal of Hepatology iz februara 2022. pod naslovom „Immune-mediated hepatitis with the Moderna vaccine, no longer a coincidence but confirmed“ (6) koje se koristi kao argument protiv vakcina pri čemu se zanemaruje činjenica da se radi samo o pismu uredništvu, a ne i naučnoj studiji. U tom pismu istraživači iz UK upozoravaju na slučajeve hepatitisa nakon vakcinacije i navode slučaj 47-godišnje prethodno zdravog muškarca koji je primio Moderna vakcinu u aprilu 2021. te tri dana poslije dobiju žuticu. Radi se opet o jednom slučaju, što je nizak nivo dokaza za izvođenje kauzalne veze i autori na kraju pisma zaključuju:

Želimo istaknuti da su imunološki posredovane reakcije na SARS-CoV-2 mRNA vakcine vrlo rijetke i da je tokom pandemije COVID-a program vakcinacije i dalje ključan. Izvještavamo o ovom slučaju kako bismo potaknuli budnost na reakcije uzrokovane lijekovima i kako bismo podigli svijest centara za vakcinaciju da ga uključe u svoje rutinske kontrole prije davanja druge doze. Dugotrajno praćenje identificiranih pojedinaca bit će ključno u određivanju prognoze ove imunološki posredovane ozljede jetre.“

U izvještaju, također studiji slučaja objavljenoj u Journal of Hepatology (7) u novembru 2021. autori iz Australije tvrde da je autoimuni hepatitis nastao nakon vakcinacije kod 35-godišnje žene koja se nedavno porodila i primila AstraZeneca vakcinu ChAdOx1 i prilično su sigurni da AIH nije druge etiologije. Kako bilo, ovdje se opet radi o studiji slučaja i treba čekati opsečnije studije praćenja više ljude te se prisjetiti kako je jedna od prethodno navedenih studija pokazala kako je incidencija ove nuspojave jako niska.

U radu objavljenom u Journal of Autommunity u septembru 2021. pod naslovom „Acute autoimmune-like hepatitis with atypical anti-mitochondrial antibody after mRNA COVID-19 vaccination: A novel clinical entity? (8) autori, grupa švicarsko-britanskih naučnika navodi slučaj 63-goišnjeg muškarca bez istorije autoimunih bolesti i koji nije imao COVID-19, a koji je imao ozbiljne simptome nalik na autoimuni hepatitis nakon primanja Moderna vakcine. U zaključku, autori pišu: „Zaključno, kliničari bi trebali biti svjesni potencijalne povezanosti između vakcina i pojave imunološki posredovanih poremećaja kao što je AIH. Međutim, ova rijetka komplikacija ne bi trebala obeshrabriti ljude da se vakcinišu“.

U pismu uredniku Journal o Hepatology iz aprila 2021 „Autoimmune hepatitis developing after coronavirus disease 2019 (COVID-19) vaccine: Causality or casualty?“ (9), Fernando Bril i kolege navode slučaj 35-godišnjakinje koja je bila 3 mjeseca nakon poroda u trenutka kada je nakon vakcinacije mRNA vakcinom dobila simptom hepatitisa praćene povišenim parametrima jetre. Međutim, oni u ovom tekstu i sami naglašavaju da je opet u pitanju jedan slučaj, da su slučajevi rijetki i da nije ustanovljeno ima li ili nema kauzacije.

U case report objavljenoj u avgustu 2021. u International Medical case reports (10), koja se također navodi kao „argument“ o štetnosti vakcina protiv kovida, navodi se slučaj reaktivacije hepatitisa C kod 82-godišnje pacijentice nakon vakcinacije Pfizerom vakcinom protiv COVID-19. Medicinska istorija žene je pokazala i prethodne infekcije hepatitisom B, hepatičnu cirozu sa trombocitopenijom, dijabetes tip 2 te još neke komorbiditete. 

Autori sugerišu da je reaktivacija najvjerovatnije izazvana vakcinom, ali opet treba uzeti u obzir da se radi o studiji slučaja, da su ovakvi slučajevi rijetki i da je pacijentica imala niz oboljenjena te bila u podmakloj dobi, što je oslbilo njen imunološki sistem. U radu nema sigurno utvđene kauzalnosti nego samo to da autori smatraju da postoji visoka vjerovatnost.

U još jednoj studiji slučaja objavljenoj u septembru 2021 u Journal of Autoimunity (11) indijski istraživači navode dva slučaja autoimunog hepatitisa nakon Covishield vakcine (indijska AstraZeneca). Oni navode: „Autoimuni hepatitis (AIH) može se pojaviti u predisponiranih osoba kod kojih imunološku posredovanu reakciju protiv hepatocita pokreću aktori okoliša. Vakcine su vrlo rijedak uzrok AIH-a“.

Hepatitis nakon infekcije SARS-CoV-2 koronavirusom/COVID-19

Treba naglasiti i da je opisan hepatitis nakon infekcije SARS-CoV-2 koronavirusom i to u septembru 2020. godine kada nije bilo vakcina. Taj hepatitis je nazvan COVID-19 Associated Hepatitis in Children (CAH-C) i opisan je u preprint radu (nerecenziran) na medRxiv o drugom valu infekcija kovidom u Indiji (12).

Ova studija pokazuje  val hepatitisa tokom drugog, delta vala u Indiji. Studija navodi kako djeca ili adolescenti razvijaju iznenadni akutni hepatitis bez istorije postojeće bolesti jetre u odsutnosti poznate etiologije akutnog hepatitisa, a imaju nedavnom istoriju pozitivnosti na  RT-PCR testu na kovid ili retrospektivno dokazanu infekciju Covid-19 s visokim titrom SARS CoV-2 antitijela.

U radu objavljenom u Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition(13) u februaru 2022. godine se opisuje da jako ozbiljan hepatitis može biti rijetka komplikacija infekcije COVID-19 kod djece. Dakle, prije je COVID-19 uzrok hepatitisa nego vakcine.

Zaključak: hepatitis nakon COVID-19 vakcinacije ne mora biti uzrokovana vakcinaa, a ako jeste, izuzetno je rijedak i sigurnosni profil ovih vakcina je visok

U statusima na društvenim mrežama navode se studije o autoimunom hepatitisu (AIH) nakon vakcinacije koje predstavljaju jako nizak nivo dokaza – radi se o pojedinačnim i rijetkim slučajevima opisanim u case studies, ali ovakve studije nisu dovoljne da se izvuče zaključak o tome da su vakcine, a ne neki drugi faktor, ili confounder (zbunjujući faktor – varijabla koja utječe i na zavisnu varijablu i na nezavisnu varijablu, uzrokujući lažnu povezanost), recimo faktori okoline ili predispozicija pacijenata uzrok AIH. Dijeljenje ovakvih studija u kojima oni koji ih dijele ne žele i ne umiju objasniti značaj, jačinu dokaza te kontekst istraživanja su zlonamjerni pokušaji stvaranja nepovjerenja u vakcine protiv COVID-19 i ugrožavanja zdravlja stanovništva. Ove studije kruže po  copy-paste principu od jednog do drugog profila i biomedicinski laici teško da mogu izvući zaključke iz njih, osim što mogu zastrašivati ili biti uplašeni naslovima ovih studija.

Kohortna studija iz Journal of Hepatology pod naslovom „Unexplained liver test elevations after SARS-CoV-2 vaccination“ pokazala je na grupi od više od 3.5 miliona ljudi kako je incidencija ovakvih događaja nakon vakcinacije oko 0.038% te da pojava AIH ostaje gotovo na nivou slučajnost. S obzirom na to da i bez vakcinacije postoji spontana pojava AIH, ne možemo tvrditi uzročno-posljedičnu vezu s vakcinama protiv kovida. Moguće je da se radi i o spontanim slučajevima od 1 slučaj na oko 100.000 godišnje i da  bi se ovi AIH dogodili, bar u nekom dijelu i bez događaja vakcinacije.

Sigurnosni profil ovih vakcina odgovara sigurnosnom profilu drugih vakcina. Ako se i dokaže AIH kao rijetka, moguća nuspojava/štetni događaj nakon vakcinacije, incidencija ove nuspojava je jako niska.

Sadržaj – tekst i vizuali – je kreiran u okviru saradnje Društva “Nauka i svijet” i platforme Raskrinkavanje.ba/UG Zašto ne?

Napisala: Jelena Kalinić, biolog, naučni novinar i komunikator, posjeduje WHO infodemic manager certifikat i Health metrics Study design & Evidence based medicine trening.

Reference:

  1. Tobias Boettler, Benedikt Csernalabics, Henrike Salie, Hendrik Luxenburger, Lara Wischer, Elahe Salimi Alizei, Katharina Zoldan, Laurenz Krimmel, Peter Bronsert, Marius Schwabenland, Marco Prinz, Carolin Mogler, Christoph Neumann-Haefelin, Robert Thimme, Maike Hofmann, Bertram Bengsch, SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis, Journal of Hepatology, 2022.
  2. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comirnaty-epar-public-assessment-report_en.pdf
  3. Bril, Fernando. „Autoimmune hepatitis developing after coronavirus disease 2019 (COVID-19) vaccine: One or even several swallows do not make a summer.” Journal of hepatology vol. 75,5 (2021): 1256-1257. doi:10.1016/j.jhep.2021.08.001
  4. John Guardiola, Craig Lammert, Evgenia Teal, Naga Chalasani, Unexplained liver test elevations after SARS-CoV-2 vaccination, Journal of Hepatology, 2022.
  5. Vuille-Lessard É, Montani M, Bosch J, Semmo N. Autoimmune hepatitis triggered by SARS-CoV-2 vaccination. J Autoimmun. 2021 Sep;123:102710. doi: 10.1016/j.jaut.2021.102710.
  6. Gloria Shwe Zin Tun, Dermot Gleeson, Amer Al-Joudeh, Asha Dube, Immune-mediated hepatitis with the Moderna vaccine, no longer a coincidence but confirmed, Journal of Hepatology, Volume 76, Issue 3, 2022, Pages 747-749.
  7. Clayton-Chubb, Daniel et al. „Autoimmune hepatitis developing after the ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford-AstraZeneca) vaccine.” Journal of hepatology vol. 75,5 (2021): 1249-1250. doi:10.1016/j.jhep.2021.06.014
  8. Ghielmetti M, Schaufelberger HD, Mieli-Vergani G, Cerny A, Dayer E, Vergani D, Terziroli Beretta-Piccoli B. Acute autoimmune-like hepatitis with atypical anti-mitochondrial antibody after mRNA COVID-19 vaccination: A novel clinical entity? J Autoimmun. 2021 Sep;123:102706. doi: 10.1016/j.jaut.2021.102706. 
  9. Bril F, Al Diffalha S, Dean M, Fettig DM. Autoimmune hepatitis developing after coronavirus disease 2019 (COVID-19) vaccine: Causality or casualty? J Hepatol. 2021 Jul;75(1):222-224. doi: 10.1016/j.jhep.2021.04.003.
  10. Lensen R, Netea MG, Rosendaal FR. Hepatitis C Virus Reactivation Following COVID-19 Vaccination – A Case Report. Int Med Case Rep J. 2021 Aug 29;14:573-576. doi: 10.2147/IMCRJ.S328482. Erratum in: Int Med Case Rep J. 2021 Oct 27;14:741-742. PMID: 34512037.
  11. Rela M, Jothimani D, Vij M, Rajakumar A, Rammohan A. Auto-immune hepatitis following COVID vaccination. J Autoimmun. 2021 Sep;123:102688. doi: 10.1016/j.jaut.2021.102688.
  12. Covid-19 Associated Hepatitis in children (CAH-C) during the second wave of SARS-CoV-2 infections in Central India: Is it a complication or transient phenomenon. Sumit K Rawat, Ajit anand Asati, Ashish Jain, Radha Kant Ratho, Nitu Mishra. medRxiv 2021.
  13. Antala S, Diamond T, Kociolek LK, Shah AA, Chapin CA. Severe Hepatitis in Pediatric COVID-19. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2022 Feb 10.