Nutella i vakcine

Ovo se pitanje, bolje rečeno konstatacija ili zabrinutost, često zna vrtjeti po bespućima društvenih mreža. Ono zna naljutiti stručnjake koji se razumiju u cjepiva. Zastanimo na tren i pokušajmo shvatiti dio njegovog izvorišta. Na nivou Evropske unije postavlja se pitanje neujednačenosti cijelog niza proizvoda. Pitanja sredstava za pranje ali i hrane, a slučajevi poput Nutelle i tjestenine punili su stupce novinarskih članaka. Ako su te tvrdnje istinite to je svakako za osudu. Koji bi bili motivi? Bila bi zarada. Potencijalno, vakcina koja se ne bi moglo prodati francuskom ili njemačkom zdravstvu jer ne zadovoljavaju norme kvalitete, mogle bi naći svoje mjesto u „istočnim“ državama gdje po nekoj logici ili inerciji i mi pripadamo.

Kvalitet vakcina: zahtjevi

Koliko je taj scenarij realan za vakcine? Nije. Zašto? Ko postavlja zahtjeve za kvalitetom vakcina? Naše države zahtijevaju iste norme, a to su norme Evropske farmakopeje, čija je matična organizacija Vijeće Evrope. Ona striktno zahtijeva niz tačnih zahtjeva za kvalitetom: koliko virusa u živim virusnim vakcinama, koliko tvari koje potiču imunološku reakciju poput, primjerice, toksoida tetanusa. Zahtijevaju sterilnost, kod vakcina s aluminijskim adjuvantom koja je najveća dopuštena razina, najvišom razinom formaldehida u nekim vakcinama u kojima se ovo jedinjenje koristi u proizvodnom procesu, koliko konzervansa (ako ga uopšte sadrži), tvari zaostalih iz proizvodnje poput ovalbumina (protein jaja).

Takva razina zahtjeva ne postavlja se namazima s lješnjakom i takve analogije doista ne možemo povući. Da je namaz s lješnjakom lijek, točno bi bio propisan udio svake tvari u njima. Zahtjevi Evropske farmakopeje samo su jedan dio zahtjeva koji se postavlja pred vakcine. Drugi set pravila propisala je Evropska unija kroz zahtjeve pravila o dobroj proizvođačkoj praksi (engleska skraćenica GMP je postala uvriježena i kod nas).

Kompleksnost tih pravila možete detaljno proučiti na sljedećem linku http://bit.ly/2kL2eYJ. Ta pravila vrlo detaljno propisuju uslove proizvodnje, osoblje koje radi u proizvodnji, kontroli i praćenju vakcina, pojedine funkcije u tvrtkama te čak i njihovu hijerarhiju. Ona su ista za sve proizvođače i za sve serije vakcina. Svaki proizvođač mora validirati vlastiti postupak proizvodnje, što znači da se mora uvijek pridržavati točno određenog slijeda proizvodnog procesa. Ne drži li se proizvođač tačno određenog slijeda, vakcina se neće moći staviti u primjenu čak i ako konačni proizvod, vakcina, zadovoljava sve zahtjeve za kvalitetom Evropske farmakopeje. Osim EU pravila dobre proizvođačke prakse, postoje i dodatni zahtjevi.

Pogledajmo jedan maleni primjer koliko su pravila stroga. Svjetska zdravstvena organizacija – WHO u proizvodnji vakcine protiv tuberkuloze striktno zahtijeva provjeru zdravlja ljudi u proizvodnji. Nađe li se ikada djelatnik/ica s pozitivnim nalazom na uzročnika tuberkuloze, ne samo da on/a ne smije više raditi, već se sve vakcine u kojim je radnik/ica sudjelovao/la istog trena povlače s tržišta čak i kada nije nađen taj uzročnik u njima (http://bit.ly/2mnnyUh).

Ko kontroliše vakcine?

Vakcine i njihov proizvodni proces se kontrolišu na dva mjesta.

Prva kontrola je u samoj tvrtki koja ih proizvode i za to je zaduženo nekoliko odjela. Odjel kontrole kvalitete (Quality Control, QC) raznim analitičkim tehnikama ispituje kvalitetu u samom procesu proizvodnje, međukoracima te finalnom proizvodu, cjepivu. Ovaj odjel moraće tačno dokazati kako svaka metoda ima dovoljnu tačnost i preciznost. On vodi računa i o stabilitetu (stabilnosti) vakcina.

Drugi je odjel osiguranja kvalitete (Quality Assurance, QA) koji provjerava da li je sama proizvodnja rađena točno po validaciji odnosno postavljenim pravilima i uslovima proizvodnje. Osiguranje kvalitete redovno nadgleda rad kontrole kvalitete. Posao osiguranja kvalitete je težak jer vodi računa do dubokih detalja, od odjeće zaposlenika i njihovih ormarića do ispravne funkcije uređaja. QA i QC su hijerarhijski neovisni kako bi QA mogao nadgledati rad bez ikakvih potencijalnih pritisaka.

Treći stup provjere je osoba zadužena za puštanje serije vakcina u promet (korištenje). Na engleskom se to zove Qualified Person (QP) i radi se o osobi koja mora imat točno određena znanja i iskustvo neophodna za tu procjenu i europska pravila to striktno određuju. Ta osoba na kraju nadgleda baš svaki korak, od proizvodnje, osiguranja kvalitete i kontrole kvalitete. Tek kada napravi sve provjere, tada dozvoli puštanje lijeka iz tvrtke. QP je i osobno odgovoran/odgovorna pred zakonom (ne samo tvrtkom) i ima vrlo pravni motiv nezavisnosti i korektnosti svog rada. QP je nezavisan/nezavisna od kontrole i osiguranja kvalitete i direktno odgovara upravi.

Nacionalne regulatorne agencije

Druga kontrola je u (nacionalnim) regulatornim agencijama za lijekove. One će ispitati svaku seriju vakcina. To vrijedi nezavisno o tome kojem su tržištu namijenjeni. Vakcina proizvedena u Belgiji ili Francuskoj jednako će se ispitati nezavisno o tome ide li određeni lot u Hrvatsku, BiH ili Njemačku. Tek kada ga ispitaju i potvrde time rezultate proizvođača, dopustiće njegovo korištenje. Šta su te “nacionalne regulatorne agencije”? To su, primjerice, L'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) u Francuskoj, Hrvatska agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED), Agencija za lijekove i medicinska sredstva BiH (ALMBiH) ili Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).

To će ovisiti o mjestu proizvodnje. Regulatorne agencije za lijekove redovno provjeravaju pridržavaju li se proizvođači tih pravila putem inspekcija. Te inspekcije su sve samo ne ugodne čak i odličnim tvrtkama koje su na njih redovno spremne. Kako su proizvođači danas velike tvrtke, njih ne posjećuju inspektori samo jedne agencije. Osim evropskih agencija, nadgledaju ih i američki FDA (US Food and Drug Administration) te Svjetska zdravstvena organizacija – WHO. Sve takve organizacije provjeravaju ne samo konačni kvalitet vakcina ; provjeravaju i da li su se proizvođači pridržavali tijekom postupka validiranog procesa proizvodnje.

U praksi, čak i ako je vakcina kvalitetna prema rezultatima analize, vakcina neće biti dopuštena ili će biti povučena ako je korišten postupak koji nije validiran. Tokom svake inspekcije uvijek se provjerava što su druge agencije našle kao eventualne propuste ili zamjerke. Osim što nacionalne agencije redovno kontrolišu vakcine, inspekcije redovno provjeravaju sve serije vakcina, ma u koju zemlju one išle. Svako odstupanje bilo bi fatalno po tvrtku. .

Koliko sistem kontrole funkcioniše u realnom svijetu?

To sve sada zvuči birokratski lijepo, no da li se desilo da se vakcina povuče s tržišta zbog kontrole? Naravno, kao i sa svakim lijekom. Katkad to napravi sam proizvođač. 2017. godine GlaxoSmithKline je sam povukao, prije no što je završilo u primjeni, vakcina Menveo (http://bit.ly/2m6UtME). Zanimljivo, cjepvakcina je bila ispravna po svim zahtijevanim kriterijima, ali je u proizvodnom postupku primijenjen mehanički korak koji nije bio validiran. Gotovo sigurno bi cjepivo bilo sigurno i efikasno, ali već je riječ „gotovo“ bila dovoljna da se napravi povlačenje jer je korišten korak koji nije validiran. To je bio plod neprestanog provjeravanja odjela za osiguranje kvalitete koji je uvijek strah i trepet proizvodnog odjela.

2015. godine isti je proizvođač povukao i prije korištenja cjepivo Flulaval Quadrivalent zbog sumnje u nižu razinu jedne od komponente, tipa B virusa gripe . Ovo je bio rezultat višestrukih provjera kako kontrole kvalitete tako i osiguranja kvalitete. WHO je samo ove godine identificirao i naredio povlačenje četiri cjepiva u svijetu za koje se sumnja da su bila krivotvorena (http://bit.ly/2mqdIkB). Nakon inspekcije Health Canada, Sanofi Pasteur je 2012. godine povukao BCG cjepivo zbog nađenog malenog broja plijesni u proizvodnji bez obzira što one nisu nađene u cjepivu (http://bit.ly/2kse0qv). 2012. godine Novartis je povukao niz serija vakcina protiv gripe jer je nekoliko europskih zemalja našlo male agregirane čestice i kao mjeru opreza naredile povlačenje. Health Canada je napravio isto bez obzira što su njihovi naučnici smatrali kako takve čestice ne smanjuju sigurnost i efikasnost vakcine (http://bit.ly/2m0bDvG).

Kada se radi o vakcinama, puše se na hladno i ozbiljno razmatra svaki potencijalni problem. U slučaju nekih vakcina, to je uzrokovalo njegov manjak. Nedostajalo nekoliko miliona doza BCG cjepiva u cijelom svijetu (http://bit.ly/2m6KF5j). Omjer uloženih napora sredstava u proizvodnju, osiguranje i kontrolu kvalitete i konačne cijene bio je nepovoljan za niz proizvođača. Sanofi Pasteur je privremeno zaustavio proizvodnju, Statens Serum Institute i indijski i japanski proizvođači nisu mogli napraviti dovoljno doza vakcine (http://bit.ly/2mtcsxe). Poljski Biomed Lublin je nakon puno napora i pomoći stručnjaka iz drugih zemalja uspio proizvesti dovoljno cjepiva u rigoroznim uvjetima zahtjeva europskih agencija.

Znaju li proizvođači u koju će zemlju otići vakcine?

Ovo je pitanje naizgled neobično. Tvrtka će, naravno, znati kamo ide već proizvedena vakcina. No, neće znati kamo ide kada tek započne proizvodnja. U tome ih često sprječava ljudima slabo poznati faktor, a to je vrijeme potrebno za proizvodnju cjepiva. Neki katkad zamišljaju kako nakon odluke državnog zdravstva koje se brine o nabavci cjepiva, proizvođač to proizvede i isporuči. Istina je sasvim suprotna. I dok se manji broj vakcina, poput onih protiv gripe, mogu proizvesti u nekoliko mjeseci, znatan dio vakcina se proizvodi 2-3 godine. To pogotovo vrijedi za danas česta „5 u 1“ i „6 u 1“ cjepiva. Proizvođač ne može znati 2-3 godine unaprijed hoće li on, ili neka druga tvrtka, dobiti tender u Španiji, Austriji ili BiH. Može samo okvirno projicirati brojke u poslovnoj strategiji.

Čak i kad bi mogli i htjeli, proizvođači ne bi mogli unaprijed kalkulisati kome bi to radili „manje“ kvalitetno. Mijenjanje proizvodnih standarada u vrlo kontroliranom procesu bilo bi skuplje, a ne jeftinije i takva aktivnost bi istog trena došla pod povećalo inspektora. Uostalom, dali smo primjere kada su se povlačile serije cjepiva iz puno bezazlenijih razloga. U realnosti, gotova cjepiva „čekaju“ ili su u određenom procesu proizvodnje i ovisno o trenutnim narudžbama, opremiće se u kutije ili će se dodati uputa o lijeku na željenom jeziku. O transportu vakcina smo pisali u članku ovdje.

Da zaključimo, za sve nas u Europi vrijede jednaka pravila zahtjeva kvalitete cjepiva i njihove proizvodnje koje postavlja Europska farmakopeja i zahtjevi za dobru proizvođačku praksu. Ona su jednako kvalitetna.

Tekst napisao Stribor Marković, mag. pharm. za Facebook grupu Cijepljenje / Vakcinacija – grupa za sve koji imaju pitanja i nedoumice, odakle je ovaj tekst preuzet.

Tekst prilagodila: Jelena Kalinić, Društvo “Nauka i svijet”